头颈癌是上气消化道、唾液腺和甲状腺异质性恶性肿瘤的调集。全球范围内，每年有83万人被确诊为头颈部肿瘤，有43万人死于该病，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)占一切头颈部肿瘤的90%，可见于于不同的解剖部位(图1)。大约75%的HNSCC与烟草和酒精有关，少量HNSCC是由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起
因为外科手术和归纳医治的展开和前进，HNSCC患者的部分操控率和日子质量有所进步，但近几十年来整体生计率并未大幅进步，约有一半的患者在 1～ 5 年内逝世，因而 5年生计率仍很低，底子原因是肿瘤的复发或搬运，而复发性或搬运性 HNSCC 常无法进行手术医治，放化疗作用也差。近年来，靶向医治和免疫医治的发现为复发性或搬运性 HNSCC 患者带来了新期望。本文总结了HNSCC近年来在化疗、靶向医治和免疫医治的研讨发展。
图1 HNSCC不同发病部位
01
化疗
在曩昔的三十年中，研讨者们付出了很大尽力去探究放疗中添加体系医治对HNSCC患者的影响。一项含93项研讨的meta剖析发现，与放疗比较，同步放化疗的5年OS获益率进步了6.5%。在该研讨中，联合顺铂单药医治与同期放化效果果相同。
每3周在第1、22、43天给予高剂量顺铂(100mg/m2)，一起惯例切割放疗7周以上，或在第1和22天进行加快切割放疗，或辅佐放疗6周以上，仍然是规范医治。
低剂量顺铂 vs 高剂量顺铂
每周低剂量顺铂对比高剂量有几个长处，包含易于给药和下降毒性，虽然被广泛运用，但之前仅在小样本前瞻性实验中对其进行过评价。Quon等人展开的一线研讨显现，低剂量（20mg/m2）放射增敏在不行切除HNSCC中并不发挥作用，低剂量放射增敏不充分不只添加了毒性，也没有改进生计率，但生计率没有统计学差异。
Noronha等人在一项单中心随机实验中，评价了给予300例III/IV期HNSCC患者每周低剂量顺铂(30 mg/m2)和每3周高剂量顺铂(100 mg/m2)一起放疗的效果，成果显现，高剂量的2年部分操控率更优。
此外，更重要的变量是累积剂量仍是最高剂量是仍有待回答，RTOG 0129研讨评价了加快放疗期间给予两剂100 mg/m2顺铂(累积200 mg/m2)与惯例放疗期间给予三剂100 mg/m2顺铂(累积剂量300 mg/m2)的效果，成果无显着差异。
每周给予40-50 mg/m2或许改进患者效果，现在正在进行临床研讨。
02
靶向医治
EGFR抗体
EGFR过表达见于90%HNSCC患者中，EGFR高表达与较差生计相关。西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体，竞赛性地抑制剂EGFR配体与EGFR受体的结合，而改动肿瘤细胞成长所需的EGFR依靠的信号通路。西妥昔单抗已FDA同意用于HNSCC的多个习惯证。西妥昔单抗医治复发或搬运性HSNCC患者的有效率为13%，EXTREME研讨显现，在复发和/或搬运性HNSCC患者的一线化疗中加用西妥昔单抗可进步缓解率、无发展生计期(PFS)和总生计期（OS），中位OS为10.1个月vs 7.4个月（P = 0.04）。
在部分晚期患者中，与单纯放疗（29.3个月）比较，西妥昔单抗联合放疗可改进OS达49.0个月（P = 0.03）。
值得一提的是，许多其他EGFR抗体，例如帕尼单抗（panitumumab）、zalutumumab、吉非替尼、阿法替尼或拉帕替尼在HNSCC患者中都没有表现出显着的临床活性。
EGFR抗体+放化疗的临床研讨产生了不同的成果，III期RTOG研讨未能证明西妥昔单抗+顺铂+放疗可改进患者的临床结局，而在另一项研讨中，nimotuzumab+放疗+每周顺铂（30mg/m2）可改进患者的PFS和无病生计期（DFS）。
其他靶向药物
癌症基因组图谱（TCGA）剖析了HNSCC中的不同基因组亚型，多个方面数据显现，在HPV阴性HNSCC患者中广泛存在TP53和CDKN2A的缺失(图2)。在HPV+ HNSCC中存在TRAF3、PIK3CA和E2F1的缺失和骤变。总的来说，HNSCC中最有潜力的靶点包含PI3K信号通路蛋白和细胞周期蛋白依靠性激酶4/6。
图2 HNSCC中潜在的驱动基因（TCGA）
03
免疫医治
在曩昔10年里，HNSCC医治范畴最显着的发展是免疫医治。
2016年，FDA同意了首个PD-1抗体用于医治铂类难治性复发/搬运性HNSCC。Ib期KEYNOTE-012和其扩展行列均显现出了帕博利珠单抗的耐久应对(表1)，加快了帕博利珠单抗的获批。不久后，在CheckMate 141研讨中，纳武利尤单抗改进了复发/搬运性HNSCC患者的OS和QOL，纳武利尤单抗组和化疗组的1年OS率分别为36%和16.6%，基于此，纳武利尤单抗也获FDA同意。
表1 HNSCC中的PD-1抗体的临床研讨
II期KEYNOTE-055和III期KEYNOTE-040研讨进一步确认了帕博利珠单抗的效果。在KEYONTE-040研讨中，497例铂类难治性或复发/搬运性HNSCC随机分配承受帕博利珠单抗和规范医治，帕博利珠单抗显着改进了OS，两组中位OS分别为8.4个月和6.9个月（P=0.016）。可是，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗仅在少量人群中有耐久的生计获益。
德瓦鲁单抗用于HNSCC的研讨正在进行中，在一项I/II期研讨中，德瓦鲁单抗在晚期患者中的客观缓解率为11%。
生物标志物和免疫医治
PD-L1在50% ~ 60%的HNSCC中表达，是HNSCC中抗肿瘤免疫躲避机制的重要构成。多个方面数据显现，PD-1+调理性T细胞更简单滋润HPV+ HNSCC肿瘤细胞。PD-L1阳性率可用多种评分办法测定。肿瘤份额评分（TPS）是PD-L1染色肿瘤细胞百分比，归纳阳性评分（CPS）是PD-L1+肿瘤细胞和免疫细胞与肿瘤细胞总数的比值。
生物标志物挑选已在几个研讨中体现出重要性，CheckMate 141研讨中，在PD-L1 CPS≥1%患者中，纳武利尤单抗和化疗组的中位OS分别为8.7个月和4.6个月，而在＜1%患者亚组中，两组的中位OS为5.7个月。
III期KEYNOTE- 048研讨纳入了825名患者，评价了帕博利珠单抗单药或联合和EXTREME计划(西妥昔单抗+5 -氟尿嘧啶+顺铂或卡铂)用于复发/搬运性HNSCC一线医治的效果。中期数据剖析显现，与EXTREME计划比较，帕博利珠单抗单药可显着改进PD-L1 CPS≥20或>1患者的OS，而联合医治可改进未经挑选患者的OS（表2）。
其他实体瘤中，肿瘤骤变负荷也与免疫医治应对相关，在HNSCC中的价值正在探究中，此外，HPV+或许是另一个潜在的生物标志物，CheckMate 141研讨中，HPV+ HNSCC对PD-1抗体应对更好。
免疫联合放疗
2018 ASCO年会上的一项II期研讨显现，与纳武利尤单抗比较，立体定向放射医治+纳武利尤单抗并不能改进复发/搬运HNSCC患者的OS。
双免疫医治
大部分患者对HNSCC对PD-1抗体单药没有应对，为进步应对率，正在进行多项临床研讨。
NCT02551159和NCT027451570研讨中探究了PD-1+CTLA-4在HNSCC中的活性。II期CONDOR研讨中，tremelimumab+德瓦鲁单抗在复发/搬运性HNSCC患者中已观察到必定的效果。
关于医治性疫苗在HNSCC中的活性也在进行临床研讨。其他办法比方HPV多肽疫苗或共影响制剂（Toll样受体、OX40、CD40L和CD13）也正在研讨中。
在Active8研讨中，195例患者随机分配承受EXTREME±Toll样受体8激动剂Motolimod，成果并无差异，但在HPV+ HNSCC亚组中，Motolimod+EXTREME显着改进PFS和OS，分别为7.8个月vs 5.9个月（P=0.046），15.2个月 vs 12.6个月（P=0.03）
04
小结
图3 HNSCC中的首要研讨发展
参考文献：
2. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-27. doi: 10.1056/NEJMoa0802656.
