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人类与病毒的绵长奋斗史从疫苗发现到抗病毒药物的问世

放大字体  缩小字体 2020-03-25 21:49:50 作者:责任编辑NO。蔡彩根0465

记者丨徐悦东

面临这场新冠肺炎疫情,我们把很大一部分期望都寄托在了疫苗的研制上。除此之外,抗病毒药物的研制也是抗击疫情的期望。疫苗和抗病毒药物这两把人类抵挡病毒的兵器,在历史上是怎样呈现的?人类对病毒的了解,又经历过哪些进程?新药开发为何费时吃力费钱?抗体药物与化学药抗病毒哪家强?

3月20日,疫期讲堂特别策划第五期,新京报·文明客厅联合上海科技教育出版社,约请上海奉贤生物医药产业基地院士专家服务中心作业室主任彭雷,给我们叙述人类与病毒的奋斗史。

人类史上第一个疫苗是怎样诞生的?

彭雷说到,早在人类知道病毒的几百年前,人类就现已发现了病毒疫苗。在地理大发现之后,跟着人员活动的加重,天花病毒在全世界延伸开来。人们很快发现,天花病毒的感染者康复后,就不会再次得病了。现代人都知道,这是由于人体内发生了抗体。可是,古代人不理解其间的原因。

唐朝的孙思邈在《千金要方》里记载过医治小儿疣意图办法,其办法跟最早的人痘接种法是共同的。有人因而以为,孙思邈所记载的办法便是人痘接种法;但也有人以为,孙思邈所记载的这种办法是典型的“以毒攻毒”。这类医治办法,在中医里不乏其人。葛洪就曾主张用疯狗的脑子来医治狂犬病。

人痘接种法,是从明朝时才被创造的。不论怎样说,接种天花疫苗是在我国首要被创造并实践的。在十七世纪,这种接种办法沿着丝绸之路传到土耳其的伊斯坦布尔。在那里,英国驻土耳其的大使夫人获知了这种办法,并在自己孩子身上得到了查验。从此,人痘接种法很快传到了英国,被英国皇家医学院列入教育课程。

《十亿美元分子》, [美]巴里·沃思著,钱鹏展译,上海科技教育出版社2018年12月版

英国医师爱德华·詹纳也承受过人痘接种法练习。他在故土行医时,就给当地的挤奶工介绍这种接种法来防备天花。可是,这些挤奶工说自己并不会感染天花。经过研讨,詹纳发现,挤奶工在挤奶时会感染牛痘病毒,然后对天花病毒具有免疫力。人痘接种法有必定的逝世率,但牛痘病毒并不会导致人逝世。所以,詹纳就考虑用牛痘来代替人痘进行接种。

詹纳给自己管家的儿子接种了牛痘病毒。这个八岁小男孩经过短期的发热后,很快康复了健康。然后,詹纳又为这个小男孩接种人痘,这个小男孩什么反响也没有。这就阐明,小男孩对天花有了免疫力,詹纳的试验成功了。

不过,詹纳的办法也有不完善的当地。詹纳提出,直接用一个人牛痘接种后的孢疹来为下一个人接种牛痘,这种办法有感染梅毒的危险。可是,牛痘接种法经过不断改进后,推行到了全世界,天花病毒也因而被消除了。

爱德华·詹纳

病毒是怎样被人类发现的?

法国科学家路易·巴斯德本来从事化学研讨。他曾发现,从酒糟中提取的酒石酸,与化学组成的酒石酸的旋光性是相反的。这个发现,给了他很大的名誉,巴斯德也因而得到了法国里尔大学科学院院长的职位。

法国里尔大学有一个学生,家里出产葡萄酒,因他家出产的葡萄酒很简单变酸,他就请巴斯德来帮助。巴斯德发现,酒里的乳酸杆菌许多繁衍会让酒变酸。虽然其时的显微镜倍数不高,但科学家现已发现了许多微生物。不过,微生物致病的理论还没有构成。其时的科学界依然以为,食物的糜烂是自发的,跳蚤还可以从尘土中自发构成。因而,巴斯德宣告的关于乳酸杆菌使酒蜕变的研讨成果没有被认可。巴斯德没有泄气,经过试验,他探索出加热杀死酒里的乳酸杆菌的办法,这便是“巴氏消毒法”。

后来,巴斯德被法国农业部指派去查询养蚕业中的一种蚕病。他发现,是由于蚕卵感染了一种微生物,才使得它们许多逝世。他因而拟定了科学的办法,以此来下降这种蚕病的发生率。经过这两件作业,巴斯德从化学研讨完全转向了微生物研讨。由于,他坚信病原致病理论。

其时的科学界,除了信仰自发理论之外,还信仰瘴气理论。这种理论以为,疾病是有毒的空气所导致的。霍乱和疟疾都是瘴气的一种。疟疾的意大利语词汇自身便是“坏的空气”的意思。古代中医,也认同瘴气理论。

巴斯德想用自己的研讨证明病原致病理论的正确性,来打败这两种理论。他先研讨鸡霍乱这种细菌性疾病,别离到了这种细菌,并计划制作疫苗。不过,巴斯德的几回试验都失利了,接种的鸡悉数逝世。直到有一次,巴斯德发现接种疫苗的鸡活了下来,原因是他的帮手去休假,把病菌放置了一个月。巴斯德立刻做了相关的组合试验,并证明晰放置一段时刻后,病菌的致病率显着下降,可以当作很好的疫苗。鸡霍乱的疫苗,就这样研制成功了。后来,巴斯德再接再厉,又研讨出炭疽减毒疫苗。在同一时期,德国科学家科赫提出了致病微生物的科赫准则,这标志着病原致病理论在科学界的成功。

彭雷以为,中西方都从前信任瘴气理论,但为何西方先推翻了瘴气理论?这是由于西方在显微镜的创造和使用上领先于我国。西方显微镜的创造,也要归功于西方人在古罗马时就喜爱用玻璃制品,而我国人喜爱用瓷器。显微镜是研讨微生物必不可少的设备。虽然中医也猜想过,环境中存在许多细小的生物,如蛊毒。可是,人眼看不见这种生物,古代我国短少相应的设备对这些猜想进行证明。

路易·巴斯德

在研制了两个细菌疫苗后,巴斯德开端转向了狂犬病研讨。其时,他并不知道狂犬病是由病毒引起的。他用骆驼毛刷在一个死于狂犬病的9岁幼童的口腔里获取了一些黏液,将黏液接种到两只兔子身上,不到两天兔子就死了。巴斯德以为,狂犬病是一种细菌性疾病,但他无论怎样也找不到这种细菌。随后,巴斯德改进了过滤细菌的办法,也无法过滤出这种病原。并且,在显微镜下,他怎样也看不到这种病原;一般的培育办法,也培育不出这种病原。毕竟,他用脑安排和脑积液来培育病原,并取得了成功。这使他坚信,狂犬病是一种神经性疾病。它的病原,就会集在中枢神经系统里。巴斯德经过干化脊髓5~10天来弱化病毒的毒性,取得了狂犬病减毒疫苗。

在试验室里,巴斯德对狗重复接种这种弱化病毒,很快就得到了四条对狂犬病免疫的狗。过了两年,巴斯德有了50条对狂犬病免疫的狗。巴斯德对医学界宣告了自己的作用,有狂犬病患者就过来找他医治,医治的成果也验证了巴斯德狂犬病疫苗的作用。巴斯德的疫苗成功了,但人类对病毒的研讨才刚刚开端。

巴斯德在研讨狂犬病疫苗时,他曾猜想狂犬病的病原比引起霍乱的病原要小得多。帮手尚贝兰创造了一种过滤器,滤孔比细菌还小,可以把细菌过滤掉。

德国的农业化学家迈尔在研讨烟草花叶病时,发现运用滤纸来过滤患病的烟草叶子所构成过滤液,可以感染花叶病,可他却无法培育出病原。俄国的一位科学家重复了迈尔的试验,不过他用了尚贝兰创造的过滤器。毕竟发现,患病烟草植株的汁液,在过滤后还能引发花叶病。不过,他并没有提出病毒理论,而是用细菌培育液的办法去培育这种病原,毕竟没有成功。后来,芬兰又有科学家重复了这一试验,并提出,这种疾病的病原比细菌小得多,他将这种病原称为“virus”——病毒。不过,他以为,这种病毒是一种通明的液体。

还有一些科学家发现,在患有口蹄疫的动物的淋巴液傍边,含有感染性物质,这种物质也能经过尚贝兰创造的过滤器。他们对过滤液进行重复稀释,却发现过滤液依然可以感染疾病。由此,他们都以为,病原不可能是一种毒素。并且,这种感染性物质可以自我仿制,不论科学家把它稀释多少次,只需有一个病原存在,它就可以仿制繁衍感染疾病。

在1910年左右,美国生理学家劳斯

(Francis Peyton Rous)

从一只鸡的肿瘤上取得滤液,并发现这可以使别的一只鸡长肿瘤。他以为,这是一种病毒引起的。这种病毒后来被称为“劳斯病毒”。他自己也由于发现致癌的病毒而取得诺贝尔生理学或医学奖。

在1915年左右,英国细菌学家特沃特

(Frederick W. Twort)

和他的弟弟一同研讨细菌时,发现了可以感染细菌的病毒——噬菌体。他们还发现,可以用死了的细菌去感染新的细菌。惋惜的是,他们没有意识到这是一种生物体,反而以为这是一种细菌排泄的特别的酶。

德国科学家卢斯卡

(Ruska)

在读大学的时分就想象,能否调理电子波来制成波长比光波小的多的显微镜。后来,卢斯卡把阴极电子源、电子透镜和高压示波器进行拼装,取得了比光学显微镜倍数大十几倍的透射电镜。1937年,卢斯卡进入了西门子公司,并在西门子开宣布第一台商业电子透镜。他向西门子主张建立协作研讨中心,他的弟弟成了第一个在协作研讨中心作业的人。很快,他的弟弟与其搭档在1939年得到了噬菌体的图画。当然,在得到病毒图画之前,许多科学家就发现了病毒。

早在1932年,美国病毒学家斯坦利

(Wendell Meredith Stanley)

和另一位科学家,展开了一场看谁先别离出烟草花叶病毒的竞赛。1935年,斯坦利把ph值下降,发现病毒体现出蛋白质的凝聚性。由此,他以为烟草花叶病毒大部分是由蛋白质组成的。他很快得到了病毒的结晶体,还把病毒成功别离为蛋白质部分和基因部分。

美国病毒学家斯坦利

烟草花叶病毒,是人类史上第一个被结晶的病毒。从此,科学家可以毕竟靠X射线、晶体学的办法来研讨病毒的结构细节。

学术的堆集和承继怎样促进人类对病毒的了解

一位意大利解剖学家在都灵教育期间,培育了三名学生——杜尔贝科

(Renato Dulbecco)

、蒙塔尔奇尼

(Rita Levi Montalcini)

和卢里亚

(Salvador Edward Luria)

。后来,这三个人都得到了诺贝尔奖。在美国教学时,卢里亚还培育出了后来发现DNA双螺旋结构而大名鼎鼎的詹姆斯·沃森。

詹姆斯·沃森

杜尔贝科和卢里亚的研讨指出,细菌对病毒的抵抗力,不是随机骤变的,而是在习惯上渐渐变异的。1945年,卢里亚、M.德尔布吕克和A.D.赫尔希在纽约冷泉港试验室建立了噬菌体团队。经过对噬菌体的研讨,他们提醒了许多微生物的基因骤变机制。后来,赫尔希又经过放射性同位素符号技术,符号噬菌体的核酸,完结噬菌体浸染细菌的试验。他的试验证明晰进入细菌细胞的是噬菌体的核酸,并标明带着遗传信息的是核酸,而不是蛋白质。1969年,卢里亚、M.德尔布吕克和A.D.赫尔希一同取得了诺贝尔生理学或医学奖。

卢里亚

在1949年,杜尔贝科和德尔布吕克来到加州理工大学作业。他在试验室培育出了学生特明

(Howard Martin Temin)

。后来,特明在威斯康星麦迪逊大学研讨放射性菌素对病毒的作用。特明估测,病毒是由RNA发生DNA的。

杜尔贝科在索尔克研讨所研讨脊髓灰质炎病毒。1967年,黄诗厚加入到这个团队里。别的,杜尔贝科还招募了一个叫大卫·巴尔的摩

(David Baltimore)

的研讨生。巴尔的摩对黄诗厚很有好感,他们开端一同研讨水疱性口炎病毒。这两个人在脱离索尔克研讨所后,一同前往麻省理工大学并成婚。在麻省理工大学,黄诗厚和巴尔的摩发现了RNA病毒的转入感染机制,还发现了逆转录酶。1972年,杜尔贝科、特明和巴尔的摩一同取得了诺贝尔生理学或医学奖。

大卫·巴尔的摩

彭雷以为,学术的堆集和传承是至关重要的。学术研讨有时会进入误区,需求师生秉承立异的主旨,置威望于不管,勇于应战威望,才会有新的发现。经过科学家近半个多世纪的研讨,人类对病毒才有了比较全面的了解。在此期间,黄热病毒疫苗、脊髓灰质疫苗和麻疹疫苗纷繁上市。研讨这些疫苗的相关科学家,都取得了诺贝尔奖。

抗病毒药物是怎样诞生的?

彭雷说到,在人类的抗病毒史上,在疫苗取得了巨大的前进后,抗病毒药物也开端上台,并且渐渐的变重要。在二战时,美国女科学家埃里因在美国宝莱维康药业公司,发现嘌呤类似物,如6-巯基嘌呤可以医治白血病,而咪唑硫嘌呤可以做骨髓移植的免疫按捺剂,别嘌呤醇可以医治痛风。与此同时,在美国耶鲁大学,普洛索夫教授花了许多时刻研讨胸腺嘧啶类似物,期望发现一些嘧啶类似物来医治肿瘤,但他没有找到抗肿瘤药物,却打开了抗病毒药物的大门。

在1960年左右,普洛索夫组成了一个嘧啶类似物——碘脱氧尿苷,它可以与尿嘧啶竞赛参加病毒的DNA仿制,然后阻断这一进程。不过,它的抗肿瘤作用并不显着。可是,另一位教授考夫曼发现,它可以按捺疱疹病毒的仿制,这个发现很让人振作。不过,接下来的研讨发现,它有心脏毒性,所以药企只能把它作为外用药来医治皮肤疱疹。这种药在1962年上市,是历史上第一种抗病毒药物。

碘脱氧尿苷

后来,普洛索夫和其搭档还发现了司他夫定

(d4t)

这一抗HIV药物。郑永齐教授也在抗HIV药——拉米夫定

(Lamivudine)

的研制傍边做出了许多奉献。阿巴卡韦和阿昔洛韦这两种较为重要的抗病毒药物,是一对师生发现的——教师是霍华德·谢佛,学生叫罗伯特·文斯。在纽约州立大学水牛城分校组成鸟嘌呤核苷类似物时,他们发现某种物质有着不错的抗病毒活性。1967年,文斯到明尼苏达大学作业,进一步组成了新的抗病毒药物,作用适当不错。不过,他没有申请专利就宣告了成果,这使得各个药企都不乐意开发这种不受专利维护的药品。

文斯继续展开它的抗病毒研讨作业,他以一个内酰胺化合物为条件,开发了碳环核苷类化合物。在这类化合物傍边,就包含了阿巴卡韦这种抗病毒药物。这一次,文斯吸取教训,立马申请了专利。在2003年,阿巴卡韦的前体化合物被命名为“文斯内酰胺”,成为多种抗病毒药物的中间体。由于阿巴卡韦的优秀体现,GSK于1993年购买了阿巴卡韦的专利。1998年,阿巴卡韦被美国FDA同意商品名,用于医治艾滋病。这一药物,先后为明尼苏达大学奉献了6亿美元的专利收益。

而文斯的教师霍华德·谢佛,则在1970年进入了宝莱维康公司,和埃里因一同继续开发抗病毒药物——阿昔洛韦。在谢佛之前,埃里因就现已发现阿糖腺苷具有按捺病毒DNA和RNA组成的作用。他们检测到,阿糖腺苷的类似物二氨基嘌呤及其代谢物也有相应的抗病毒作用。谢佛组成了环磷酸腺苷类似物,毕竟发现二氨基嘌呤经过脱氨基后得到了阿昔洛韦,其抗病毒活性比本来添加100倍,毒性却十分低。并且,这种物质是疱疹病毒的特效药。

彭雷还说到,有一种叫利巴韦林的嘌呤类似物,是世界化学和核工业集团公司的科学家在1970年组成的,也具有抗病毒才能。不过,这种药物首要医治呼吸道疾病,其临床作用并不显着。等它上市之后,有医师很快发现,利巴韦林和干扰素联用,关于丙肝病毒的医治有极好的作用。在1998年,这个联用疗法被确立为医治丙肝的规范疗法。

关于HIV病毒这种新应战,人类该怎样应对?

彭雷以为,HIV病毒是人类的一种新应战,由于这种病毒直接进犯免疫系统。由于其长于骤变等要素,疫苗很难开发,只能经过开发药物来医治。在艾滋病爆发之后,美国国立卫生研讨院的癌症研讨所NCI和宝莱维康药业的埃里因团队协作,一同挑选抗HIV药物。埃里因团队经过弗洛德白血病病毒和哈维肉瘤病毒来挑选相应的抗HIV药物模型。在第一批14个化合物傍边,其间齐多夫定体现出优异的作用。NCI的试验成果也证明晰齐多夫定的作用。很快,FDA同意宝莱维康药业把齐多夫定推向市场。齐多夫定成为了第一个被同意用来医治艾滋病的药物。虽然HIV病毒对齐多夫定耐药性继续不断的添加,但在抵挡HIV病毒的各种疗法傍边,齐多夫定依然是很重要的药物。

别的,NCI的科学家布洛德等人还发现,去羟基苷和扎西他滨抗HIV的作用也十分好。这几个药物被称为“逆转录酶按捺剂”,也是最早上市的几个抗HIV药之一。在组成齐多夫定三年后,霍威兹在芝加哥组成了扎西他滨,这种药在1992年被FDA同意上市。霍威兹还在上世纪六十年代组成了斯塔夫定,在1994年被FDA同意上市,并在1996年被同意用于医治儿童的艾滋病。

HIV病毒

二十世纪九十年代后,一大批可以按捺HIV病毒的药物上市。美国华裔科学家何大一提出了鸡尾酒疗法——将多种抗艾滋病药物一同运用,比只用一种药物医治更有作用。可是,后来的研讨发现,这种疗法使得艾滋病病毒的耐药性呈现更快,因而使用要愈加慎重。

埃默里大学的斯金纳吉,在抗病毒药物研制中做出了很大奉献。他一开端学习生物技术和药理学,后又研讨感染病学和免疫科学,还专程到芝加哥大学学习病毒学,到北卡罗莱纳大学学习酶学。当HIV病毒爆发后,他转向了这一范畴的研讨。他在埃默里大学建立了第一个HIV病毒试验室,还创办了五家公司开发抗HIV药物。斯金纳吉和吉祥德公司做过多单生意。他还持有Pharmasset公司4%的股份。在2011年时,吉祥德公司以110亿美元收买Pharmasset公司,斯金纳吉一夜之间赚了4.4亿美元。

彭雷说到,许多药物被开宣布来,许多科学家名利双收。可是,制药一点也不简单。福泰制药创始人乔舒亚·博格,结业于哈佛大学,结业后在默沙东公司作业。在35岁时,他就做到根底化学部高档主管,并具有十七项专利。但在1989年,他忽然决议辞去职务,创建福泰制药。这是由于他想推翻旧的制药形式,从头寻觅一种新的药物规划办法。可是,制药业是一个高危险高出资的职业,没人知道他的办法能不能成功。在福泰制药建立之初,他们没有一点科研作用,只要十几名科学家。他们一开端只要1000万美元,每周要耗掉10万美元。虽然波折不断,但福泰制药仍是在1991年成功上市。

《十亿美元分子》这本书,叙述的便是福泰制药从诞生到上市三年之间的故事。这本书留下了许多宝贵的原始材料,将把福泰的成长史放在20世纪医药史布景傍边。从1918年大流感爆发、青霉素的发现到上世纪90年代前期器官移植,再到上世纪末的经济低迷,其间交叉了许多医药出资界的明星人物,都浓缩在这书里边,是了解当下美国制药职业的一本入门手册。

记者丨徐悦东

录音收拾丨崔健豪

修改丨李永博

校正丨王心

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